Tự kháng thể là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về tự kháng thể

Tự kháng thể (autoantibody) là sản phẩm của hệ miễn dịch, được tạo ra bởi các tế bào lympho B. Tuy nhiên, khác với chức năng bảo vệ thông thường của kháng thể, tự kháng thể lại nhận diện nhầm các thành phần của chính cơ thể như kháng nguyên nội sinh và tấn công chúng như thể đó là vật thể lạ. Phản ứng này được gọi là hiện tượng tự miễn dịch.

Tự kháng thể có thể tồn tại một thời gian dài trong cơ thể và gây nên tổn thương mãn tính ở nhiều cơ quan khác nhau như da, khớp, thận, hệ thần kinh trung ương. Chúng là một trong những đặc điểm nhận diện các bệnh lý tự miễn – nhóm bệnh mà hệ miễn dịch tự chống lại cơ thể mình. Trong lâm sàng, sự có mặt của tự kháng thể là một trong những tiêu chí quan trọng để chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị.

Ví dụ phổ biến của tự kháng thể bao gồm:

• Anti-nuclear antibodies (ANA)
• Anti-double stranded DNA (anti-dsDNA)
• Rheumatoid factor (RF)
• Anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP)
• Anti-thyroid peroxidase (anti-TPO)

Phân biệt tự kháng thể và kháng thể thông thường

Kháng thể thông thường là thành phần then chốt của hệ miễn dịch dịch thể. Chúng được thiết kế để nhận biết các tác nhân ngoại lai như vi khuẩn, virus hoặc nấm và vô hiệu hóa chúng thông qua cơ chế trung hòa, hoạt hóa bổ thể hoặc hỗ trợ đại thực bào.

Ngược lại, tự kháng thể không nhắm vào các yếu tố ngoại lai mà lại nhận diện nhầm các thành phần nội tại như:

• Protein trong nhân tế bào (ví dụ: histone, DNA)
• Phospholipid màng tế bào
• Protein bào tương hoặc enzyme

Sự khác biệt giữa kháng thể và tự kháng thể có thể được tóm tắt trong bảng sau:

Cơ chế hình thành tự kháng thể

Dưới điều kiện bình thường, hệ miễn dịch có cơ chế dung nạp miễn dịch để ngăn ngừa việc sinh ra tự kháng thể. Có hai dạng dung nạp chính:

• Dung nạp trung tâm: xảy ra trong quá trình trưởng thành của tế bào B tại tủy xương. Những tế bào có khả năng tự phản ứng mạnh sẽ bị loại bỏ hoặc chỉnh sửa.
• Dung nạp ngoại vi: xảy ra ở các cơ quan ngoại vi như lách hoặc hạch lympho. Những tế bào tự phản ứng nhẹ có thể bị vô hiệu hóa (anergy), chết theo chương trình (apoptosis), hoặc bị ức chế bởi tế bào T điều hòa.

Khi một trong hai cơ chế dung nạp này bị phá vỡ do yếu tố di truyền, nhiễm trùng, hormone hoặc môi trường, cơ thể có thể bắt đầu sản xuất tự kháng thể. Quá trình này có thể diễn ra âm thầm trong nhiều năm trước khi bệnh biểu hiện.

Một số yếu tố góp phần thúc đẩy quá trình hình thành tự kháng thể:

1. Đột biến gen liên quan đến trình diện kháng nguyên (ví dụ: HLA-DR, PTPN22)
2. Nhiễm virus làm thay đổi biểu hiện kháng nguyên nội bào
3. Tiếp xúc với các chất hóa học hoặc thuốc có khả năng thay đổi cấu trúc protein nội sinh

Các loại tự kháng thể phổ biến

Một số tự kháng thể có tính đặc hiệu cao cho từng bệnh lý và thường được sử dụng như chỉ điểm trong lâm sàng. Chúng không chỉ hỗ trợ chẩn đoán mà còn giúp phân biệt các thể bệnh khác nhau.

Dưới đây là một số tự kháng thể thường gặp:

Ngoài ra còn có các tự kháng thể khác như anti-Ro/SSA, anti-La/SSB trong hội chứng Sjögren, hoặc anti-centromere trong xơ cứng bì thể khu trú.

Vai trò của tự kháng thể trong bệnh lý tự miễn

Tự kháng thể đóng vai trò trung tâm trong sinh bệnh học của nhiều rối loạn tự miễn. Chúng không chỉ là sản phẩm phụ của quá trình rối loạn miễn dịch mà còn trực tiếp tham gia vào cơ chế gây tổn thương mô. Một số tự kháng thể có khả năng hình thành phức hợp miễn dịch với kháng nguyên nội sinh, kích hoạt bổ thể, thu hút bạch cầu và gây viêm mạn tính.

Trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), các tự kháng thể như $anti-dsDNA$ hoặc $anti-Sm$ có thể tạo phức hợp với DNA và protein nhân, lắng đọng tại cầu thận, da và khớp. Những phức hợp này kích hoạt hệ thống bổ thể theo con đường cổ điển, dẫn đến viêm thận lupus và nhiều biến chứng nặng.

Một số loại tự kháng thể còn có khả năng trực tiếp ảnh hưởng đến chức năng của tế bào đích mà không cần phức hợp miễn dịch. Ví dụ:

• Anti-TSH receptor: kích hoạt thụ thể TSH, gây bệnh Basedow (Graves disease)
• Anti-ACh receptor: ức chế thụ thể acetylcholine tại bản vận động cơ, gây nhược cơ
• Anti-insulin receptor: cản trở tín hiệu insulin, gây kháng insulin nghiêm trọng

Chẩn đoán liên quan đến tự kháng thể

Việc phát hiện và định danh tự kháng thể là bước quan trọng trong quá trình chẩn đoán bệnh lý tự miễn. Các xét nghiệm huyết thanh học cho phép nhận diện đặc hiệu các tự kháng thể, giúp phân biệt giữa các thể bệnh, đánh giá hoạt tính bệnh và đôi khi còn hỗ trợ tiên lượng.

Một số kỹ thuật thường được sử dụng trong xét nghiệm tự kháng thể:

• IFA (Immunofluorescence Assay): sử dụng tế bào HEp-2 để phát hiện ANA với các kiểu bắt màu khác nhau (homogeneous, speckled, nucleolar...)
• ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay): định lượng nồng độ tự kháng thể cụ thể như $anti-dsDNA$, $anti-CCP$
• Immunoblot/Western blot: xác định sự hiện diện của nhiều tự kháng thể trong cùng một mẫu huyết thanh

Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm cần được diễn giải cẩn trọng. Tự kháng thể có thể xuất hiện ở người khỏe mạnh, đặc biệt là người lớn tuổi, hoặc trong một số nhiễm trùng và ung thư. Vì vậy, giá trị chẩn đoán chỉ được đảm bảo khi kết hợp với biểu hiện lâm sàng và các chỉ số cận lâm sàng khác.

Tự kháng thể ở người khỏe mạnh

Không phải tất cả các tự kháng thể đều là dấu hiệu của bệnh. Nhiều nghiên cứu cho thấy một tỷ lệ nhất định người khỏe mạnh có thể mang tự kháng thể mà không biểu hiện bất kỳ rối loạn miễn dịch nào. Những tự kháng thể này thường có ái lực thấp và được gọi là tự kháng thể tự nhiên (natural autoantibodies).

Tự kháng thể tự nhiên có thể đóng vai trò điều hòa hệ miễn dịch. Chúng giúp loại bỏ các sản phẩm thoái hóa tế bào, tế bào apoptotic và góp phần duy trì cân bằng nội môi. Ngoài ra, một số tự kháng thể dạng IgM được cho là có khả năng bảo vệ khỏi một số loại ung thư và bệnh lý chuyển hóa.

Sự xuất hiện tự kháng thể ở người khỏe mạnh có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố:

• Tuổi tác: người già thường có tỷ lệ ANA dương tính cao hơn
• Giới tính: phụ nữ có tỷ lệ mang tự kháng thể cao hơn nam
• Môi trường: tiếp xúc với tia UV, virus hoặc kim loại nặng

Ứng dụng lâm sàng của tự kháng thể

Trong thực hành lâm sàng, tự kháng thể có ba vai trò chính: chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị. Một số tự kháng thể có thể phát hiện từ rất sớm, trước cả khi triệu chứng bệnh xuất hiện. Ví dụ, $anti-CCP$ có thể xuất hiện hàng năm trước khi bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có biểu hiện sưng đau khớp.

Một số ứng dụng tiêu biểu:

• Theo dõi hoạt tính bệnh: tăng nồng độ $anti-dsDNA$ đi kèm giảm bổ thể C3/C4 có thể báo hiệu đợt bùng phát lupus
• Tiên lượng biến chứng: sự hiện diện $anti-Ro/SSA$ ở phụ nữ mang thai có liên quan đến nguy cơ tim bẩm sinh ở thai nhi
• Hướng dẫn điều trị: phát hiện tự kháng thể giúp lựa chọn liệu pháp sinh học (ví dụ: rituximab trong viêm đa cơ có $anti-Mi-2$)

Hướng nghiên cứu và điều trị mới

Hiểu biết ngày càng sâu sắc về tự kháng thể đang mở ra các hướng điều trị nhắm trúng đích. Các liệu pháp sinh học, tế bào học và dung nạp miễn dịch đang được phát triển để can thiệp trực tiếp vào quá trình hình thành và hoạt động của tự kháng thể.

Một số chiến lược nghiên cứu nổi bật:

1. Ức chế tế bào B: thuốc kháng CD20 (rituximab, obinutuzumab) hoặc kháng BAFF (belimumab) giúp giảm sản xuất tự kháng thể
2. Chỉnh sửa hệ miễn dịch: liệu pháp tế bào T điều hòa (Tregs), liệu pháp dung nạp kháng nguyên
3. Giải trình tự miễn dịch cá thể hóa: dùng công nghệ giải trình tự kháng thể để phát hiện dấu ấn tự miễn đặc hiệu từng cá nhân

Ngoài ra, các nền tảng công nghệ sinh học đang được sử dụng để phát hiện sớm các loại tự kháng thể chưa biết đến, mở rộng kho dữ liệu chẩn đoán và phát triển thuốc điều trị đích.

Tài liệu tham khảo

1. Rose, N. R., & Mackay, I. R. (2019). The Autoimmune Diseases (6th ed.). Academic Press.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI): Autoantibodies
3. Natural Autoantibodies – Their Role in the Immune System
4. Autoantibodies: Definition, Function, and Clinical Significance
5. Mayo Clinic Laboratories: Autoantibody Panels
6. Targeting B cells in autoimmune disease